Protocol voor een multicenter, prospectief, gerandomiseerde non-inferioriteitstudie (COMPaRE)

Chronische urineretentie is een veel voorkomende aandoening van de lagere urinewegen, met meestal een neurogene of idiopathische oorzaak. De voorkeursbehandeling bestaat uit intermitterende zelfkatheterisatie 4-6 keer per dag. Hiervoor wordt in Nederland vrijwel alleen gebruik gemaakt van eenmalige katheters. Het eenmalig gebruik van katheters zorgt voor veel plastic afval en hoge zorgkosten. Vandaar dat wij een onderzoek zijn gestart naar herbruikbare katheters voor intermitterende zelfkatheterisatie.

Miljoenen mensen hebben moeite om hun blaas te legen, wat resulteert in een urineretentie of residu na mictie.¹ Deze urine retentie of residu is het gevolg van dysfunctie van de lagere urinewegen waarbij de oorzaak meestal onbekend is (idiopathisch) of veroorzaakt wordt door bekende neurologische aandoeningen zoals een dwarslaesie of multiple sclerose. Patiënten met zulke neurologische aandoeningen worden regelmatig door revalidatieartsen behandeld. Om de blaas te legen wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van zelfkatheterisatie (CISC), waarbij patiënten vaak 4-6 keer per dag CISC moeten toepassen. Hierbij wordt het gekatheteriseerde volume bij voorkeur onder de 400-500 ml gehouden om zo het overrekken van de blaas te voorkomen.^2,3
In Nederland gebruiken vrijwel alle patiënten eenmalige (=wegwerp) katheters voor CISC. Dit in tegenstelling tot verschillende niet-Europese hoge-inkomenslanden zoals Japan, Canada en Australië, waarbij het gebruik van herbruikbare katheters ook wordt toegepast.^4,5
In Nederland is het extramuraal gebruik van eenmalige katheters de afgelopen twee decennia aanzienlijk toegenomen, van 15.000 naar 46.000 gebruikers per jaar.⁶ De kosten die hiermee gepaard gaan zijn de op drie na hoogste kosten aan medische hulp­middelen die extramuraal worden gebruikt. Zo werd in 2018 74 miljoen euro in Nederland besteed aan eenmalige katheters.⁶

Door de exponentiele bevolkingsgroei wordt er in toenemende mate gebruik gemaakt van de gezondheidzorg met als gevolg stijgende zorgkosten en een grotere belasting op het milieu. De gezondheidszorg in Nederland is namelijk verantwoordelijk voor 8,1% van de nationale CO₂ emissie. Om deze CO₂ emissie te reduceren is de Green Deal 2.0 opgesteld met het oog op duur­zame zorg en een gezonde toekomst. Eén van de pijlers hierbij is circulaire zorg, waarbij er een transitie wordt gemaakt van disposables naar herbruikbare middelen.
Bij CISC zou een herbruikbare katheter een goedkoper en duurzamer alternatief kunnen zijn. Daarnaast verstrekken sommige zorgverzekeraars alleen vier katheters per dag, wat niet voldoende is voor de behoefte van alle patiënten. Dit kan leiden tot stress en angst om te weinig katheters te hebben, wat niet bevorderlijk is voor de kwaliteit van leven. Bovendien is het opslaan van grote hoeveelheden katheters of het reizen met veel katheters niet ideaal voor patiënten.

In de huidige richtlijnen van de Europese Vereniging voor Urologie (EAU) en de Nederlandse beroepsvereniging van specialisten ouderengeneeskunde (Verenso) worden verschillen tussen eenmalige en herbruikbare katheters voor CISC niet beschreven.^3,7 Daarnaast is de beschikbare literatuur over het verschil in veiligheid en effectiviteit tussen eenmalige en herbruikbare katheters tegenstrijdig en van laag bewijsniveau. Enerzijds wordt gesuggereerd dat hergebruik van katheters een ongewenste bacteriële contaminatie introduceert en daardoor het risico op een symptomatische urineweginfectie (sUWI) en andere complicaties zoals steenvorming en urethrastricturen verhoogd.⁸ Anderzijds blijkt uit onderzoek dat herbruikbare katheters net zo veilig en effectief zijn als eenmalige katheters bij CISC.⁹ Prieto et al. beschreef in hun Cochrane analyse dat zij niet zeker zijn of er een verschil is tussen eenmalige en herbruikbare katheters wat betreft het risico op sUWIs, gezien de betrouwbaar­heid van het bewijs laag is.^10,11 Consulterende artsen zijn bereid om herbruikbare katheters of een mix van eenmalige en herbruikbare katheters voor te schrijven, als het gebruik met bewijs wordt onderbouwd.¹² Gezien het ontbreken van dit bewijs wordt klinisch onderzoek aanbevolen om na te gaan of herbruik-bare katheters net zo veilig zijn als eenmalige katheters voor CISC.^4,9 Vandaar dat wij een gerandomiseerde non-inferioriteits-trial hebben opgezet om deze vraag te beantwoorden.

Patiënten en Methoden

Studiepopulatie

In totaal zullen 456 patiënten worden geïncludeerd op basis van de berekende steekproefgrootte. Patiënten komen in aanmerking voor de studie als ze 16 jaar of ouder zijn en gediagnosticeerd zijn met een urineretentie of een significant residu na mictie ten gevolge van een neurogene of niet-neurogene aandoening waarbij ze moeten zelf-katheteriseren. De in- en exclusiecriteria staan vermeld in tabel 1.

Studieopzet

Dit is een multicenter gerandomiseerde non-inferioriteitstudie die is geïnitieerd vanuit het Erasmus MC en waarbij in totaal 12 ziekenhuizen in Nederland meedoen. Patiënten die in aanmerking komen voor de studie zullen worden benaderd via de afdelingen urologie van de deelnemende centra. Na het verkrijgen van informed consent zullen patiënten worden gerandomiseerd in de inter-ventiegroep (herbruikbare katheter) of controlegroep (eenmalige katheter). De groepen zullen worden gestratificeerd voor deel­nemende centra, leeftijd, geslacht, neurogene en niet-neurogene aandoening, en pre- en postmenopauzale status bij vrouwelijke patiënten.
Blindering van de patiënten en onderzoekers is niet mogelijk vanwege het verschil in ontwerp en uitvoering van de katheters. De betrokken statisticus zal geblindeerd worden voor de inter­ventie- en controlegroep tijdens de analyse.

Patiënten in de interventiegroep zullen gebruik maken van de Cliny catheter voor mannen of vrouwen en PureCath voor vrouwen (figuur 1.). Deze herbruikbare katheters kunnen zonder glijmiddel worden ingebracht vanwege een hoogwaardig glad oppervlak en worden bewaard in een houder met 2% natriumhypochloriet oplossing. De 2% natriumhypochloriet oplossing wordt verdund met kraanwater (1:80) en dient elke 24 uur te worden ververst.

De herbruikbare katheter moet voor en na het katheteriseren worden afgespoeld met kraanwater en wordt in totaal twee weken gebruikt. De herbruikbare katheters hebben een Conformité Européenne (CE)-markering, wat aangeeft dat het product voldoet aan de wetgeving van de Europese Unie voor medische hulp­middelen (Verordening 2017/745).

Patiënten in de controlegroep zullen hun eigen katheter (voor eenmalig gebruik) blijven gebruiken; de keuze van de eenmalige katheter wordt bepaald door de voorkeur van de patiënt. De follow-up-duur is een jaar met twee klinische en zeven telefonische contactmomenten. Tijdens de klinische contact­momenten zullen urinekweken worden afgenomen. Daarnaast ontvangen de patiënten op vier verschillende contactmomenten gevalideerde, digitale vragenlijsten over de gebruiksvriendelijk­heid van de katheter, de kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit. Patiënten krijgen een dagboek waarbij ze klachten van urineweginfecties kunnen bijhouden.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat is symptomatische urineweginfecties (sUWIs). De definitie van een sUWI die in deze studie wordt gebruikt, is gebaseerd op de criteria van Woodford en George op basis van de EAU-richtlijnen voor neuro-urologie en de NHG-richtlijnen voor Nederlandse huisartsen.^3,13,14 Er is sprake van een sUWI wanneer voldaan wordt aan onderstaande twee criteria:

1. Een acuut begin van één of meer van de volgende symptomen:

• Dysurie/pijn bij katheterisatie
• Hematurie
• Toegenomen mictiefrequentie
• Toegenomen mictieaandrang
• Suprapubische pijn
• Flankpijn
• Koorts (>38°C)
• Stijfheid
• Delirium
• In het geval van een neurogene blaas: toegenomen inconti­nentie, spasmes in de ledenmaten en autonome dysregulatie

2. En één van de volgende positieve diagnostische testen:

• Urinekweek
• Dipslide
• Urinesediment

De volgende secundaire uitkomstmaten worden meegenomen om de veiligheid van de herbruikbare katheters te onderzoeken: urosepsis, ziekenhuisopnames als gevolg van sUWI, urethrale beschadiging leidend tot klinisch significante stricturen, nier- en/of blaassteenvorming en episodes van macroscopische hematurie. Daarnaast zal de kwaliteit van leven en gebruiks­vriendelijkheid van de katheters worden gemeten middels gevalideerde vragenlijsten: EQ-5D-5L,15 SF-Qualiveen,16 PGI-I,17 ISC-Q en InCaSaQ.18 Ook worden twee opinievragen over het milieu en de financiële kosten met betrekking tot CISC gesteld. Ten slotte zal een kosteneffectiviteitsanalyse worden uitgevoerd. Om de kosteneffectiviteit van herbruikbare katheters te beoordelen, zullen gegevens worden verzameld over het gebruik van medische zorg, productiviteitsverlies en de kwaliteit van leven van patiënten naast de klinische studie. Dit wordt gedaan aan de hand van de volgende twee vragenlijsten: iMCQ19 en iPCQ.20,

Resultaten

Op dit moment zijn er 164 patiënten geïncludeerd waarvan 82 patiënten in de interventiegroep en 82 in de controlegroep. Hiervan hebben 51 patiënten de studie met één jaar follow-up afgerond. Dit aantal is nog te laag om een interim-analyse uit te voeren naar de effectiviteit en veiligheid van de herbruikbare katheter. Wel hebben 21/22 (95,5%) patiënten uit de interventie-groep die de studie hebben afgerond, aangegeven door te willen gaan met het gebruiken van de herbruikbare katheter.

Discussie en conclusie

Tot nu toe zijn er geen gerandomiseerde studies met voldoende power uitgevoerd om te onderzoeken of herbruikbare katheters net zo effectief en veilig zijn als eenmalige katheters voor CISC. Daarom zal deze studie nieuwe inzichten geven in het gebruik van herbruikbare katheters en hoogwaardig bewijs leveren als de steekproefgrootte wordt gehaald. Echter, het verkrijgen van de steekproefgrootte kan lastig zijn, aangezien de herbruikbare katheter tijdrovender is door de voorbereidende maatregelen voor het veilig gebruik. Dit zou kunnen resulteren in hogere uitval in de interventiegroep. Daartegenover staat dat het overgrote gedeelte uit de interventiegroep die de studie tot nu toe heeft afgerond graag door wil gaan met het gebruiken van de herbruikbare katheter.

Indien het resultaat van deze studie bevestigt dat herbruikbare katheters net zo veilig en effectief zijn als eenmalige katheters voor CISC, zal dit de klinische praktijk verbeteren en leiden tot vermindering van zorgkosten en plastic afval in Europese landen en uiteindelijk in de hele wereld. Als gevolg hiervan zal CISC ook beschikbaar zijn in lage-inkomenslanden, waar normaal-gesproken eenmalige katheters veel te duur zijn voor de gezondheidszorg.

Referenties

1. Chancellor MB DA, eds. The Underactive Bladder. Spinger International Publishing, 2016.
2. Groen J, Pannek J, Castro Diaz D, Del Popolo G, Gross T, Hamid R, et al. Summary of European Association of Urology (EAU) Guidelines on Neuro-Urology. Eur Urol. 2016;69(2):324-33.
3. Blok B (Chair) DC-D DPG, Groen J. Guidelines Associates. In: Ecclestone SM H, Padilla-Fernández B, Sartori A, eds. EAU guideline on Neuro-urology. Arnhem, The Netherlands: EAU Guidelines Office, 2020. https://uroweb.org/guideline/neurourology/#3.
4. Hakansson MA. Reuse versus single-use catheters for intermittent catheterization: what is safe and preferred? Review of current status. Spinal Cord. 2014;52(7):511-6.
5. van Doorn T, Blok BFM. Multiuse Catheters for Clean Intermittent Catheterization in Urinary Retention: Is There Evidence of Inferiority? Eur Urol Focus. 2020;6(5):809-10.
6. Berendsen SA, van Doorn T, Blok BFM. Trends in the use and costs of intermittent urinary catheters in the Netherlands from 1997 to 2018: A population-based observational study. Neurourol Urodyn. 2021;40(3):876-82.
7. Verenso. Richtlijn Blaaskatheters – Langdurige blaaskatheterisatie bij patiënten met complexe multimorbiditeit AhwvnaUDRVpAD.
8. Bogaert GA, Goeman L, de Ridder D, Wevers M, Ivens J, Schuermans A. The physical and antimicrobial effects of microwave heating and alcohol immersion on catheters that are reused for clean intermittent catheterisation. Eur Urol. 2004;46(5):641-6.
9. Kovindha A, Mai WN, Madersbacher H. Reused silicone catheter for clean intermittent catheterization (CIC): is it safe for spinal cord-injured (SCI) men? Spinal Cord. 2004;42(11):638-42.
10. Prieto JA, Murphy CL, Stewart F, Fader M. Intermittent catheter techniques, strategies and designs for managing long-term bladder conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2021;10:CD006008.
11. Christison K, Walter M, Wyndaele JJM, Kennelly M, Kessler TM, Noonan VK, et al. Intermittent Catheterization: The Devil Is in the Details. J Neurotrauma. 2018;35(7):985-9.
12. McClurg D, Coyle J, Long A, Moore K, Cottenden A, May C, et al. A two phased study on health care professionals’ perceptions of single or multi-use of intermittent catheters. Int J Nurs Stud. 2017;72:83-90.
13. van Pinxteren B GS, Visser HS, et al. NHG-standaard Urineweginfecties (derde herziening) 2013.
14. Woodford HJ, George J. Diagnosis and management of urinary tract infection in hospitalized older people. J Am Geriatr Soc. 2009;57(1):107-14.
15. M MV, K MV, S MAAE, de Wit GA, Prenger R, E AS. Dutch Tariff for the Five-Level Version of EQ-5D. Value Health. 2016;19(4):343-52.
16. Reuvers SHM, Korfage IJ, Scheepe JR, t Hoen LA, Sluis TAR, Blok BFM. The validation of the Dutch SF-Qualiveen, a questionnaire on urinary-specific quality of life, in spinal cord injury patients. BMC Urol. 2017;17(1):88.
17. Viktrup L, Hayes RP, Wang P, Shen W. Construct validation of patient global impression of severity (PGI-S) and improvement (PGI-I) questionnaires in the treatment of men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. BMC Urol. 2012;12:30.
18. Herve F, Ragolle I, Amarenco G, Viaene A, Guinet-Lacoste A, Bonniaud V, et al. Assessment of Intermittent Self-Catheterization Procedures in Patients with Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction: Dutch Translation and Validation of the Intermittent Catheterization Satisfaction Questionnaire, Intermittent Catheterization Acceptance Test, Intermittent Self Catheterization Questionnaire and Intermittent Catheterization Difficulty Questionnaire. Urol Int. 2019;102(4):476-81.
19. H-vRL BC KM, Krol M, et al. Manual iMTA medical cost questionnaire (iMCQ) [in Dutch]. Handleiding iMTA medical cost questionnaire (iMCQ), 2013.
20. Bouwmans C, Krol M, Severens H, Koopmanschap M, Brouwer W, Hakkaart-van Roijen L. The iMTA Productivity Cost Questionnaire: A Standardized Instrument for Measuring and Valuing Health-Related Productivity Losses. Value Health. 2015;18(6):753-8.